Бессмертие в обмен на бесплодие?
Mar. 10th, 2008 01:24 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
amoskГруппе ученых из Арканзасского медицинского университета (Литтл-Рок, США)
под руководством Роберта Шмуклера Райса удалось достичь десятикратного -
рекордного на сегодняшний день - увеличения продолжительности жизни червя
нематоды.
За счет всего одного изменения гена age-1 им удалось получить
особей, которые давали долгоживущее, устойчивое к различным ядам, но при
этом совершенно стерильное потомство.
Hематода (круглый червь) Caenorhabditis elegans - излюбленный модельный
организм биологов. Если на примере бактерии E. coli биологи исследуют
прокариот, на примере дрожжей Saccharomyces cerevisiae - одноклеточные
организмы, то C. elegans, наряду с мушкой дрозофилой и лабораторной мышью, -
незаменимый объект для исследования многоклеточных животных.
Любовь биологов к червю отчасти вызвана его прозрачностью и быстротой
размножения (полный цикл развития C. elegans составляет около трех суток). И
хотя C. elegans едва различим человеческим глазом (он достигает в длину лишь
1 мм), за несколько десятилетий исследований, часть которых посвящена
проблемам старения организмов, этот крошечный червь принес уже немало пользы
человечеству - с ним работали и продолжают работать молекулярные биологи,
эмбриологи и даже нейробиологи (червь имеет нервную систему из трехсот
нейронов).
Hа сегодняшний день у C. elegans известно порядка 80 мутаций, влияющих на
продолжительность жизни. В частности, ранее было замечено, что нарушения
молекулярных каскадов, связанных с важным гормоном (присутствующим и у
человека) - инсулиноподобным фактором роста ИФР-1 (insulin-like growth
factor, IGF-1), приводили к трехкратному превышению естественного
двухнедельного срока жизни нематод C. elegans (и давали несколько меньший
эффект при работе с другими видами, например мышами). Однако в работе,
опубликованной недавно в журнале Aging Cell, этот рекорд был превзойден
более чем в три раза. <Выбивание> одного из ферментов в каскаде
инсулиноподобного фактора роста дало уже не трех-, а десятикратное
увеличение продолжительности жизни: некоторые из подопытных нематод прожили
девять месяцев.
В любом организме - даже одноклеточном - есть целый ряд молекулярных
каскадов, призванных передавать информацию о внешних воздействиях или
изменениях внутренней среды к сложному механизму регуляции экспрессии генов.
Пришедший на рецепторы клеточной мембраны сигнал (например, если молекула
рецептора провзаимодействовала с сигнальной молекулой гормона,
нейромедиатора или лекарства) запускает цепочку из сложных превращений,
таких как изменение конформаций белков, добавление и удаление фосфатных
групп, катализ и ингибирование различных биохимических реакций). Hа каждой
стадии превращения происходит как усиление сигнала, так и передача его в
необходимую сторону - к ядру и транскрипционным факторам, регулирующим
транскрипцию ДHК с тех или иных генов.
К веществам, способным запускать молекулярные каскады, относятся, в
частности, инсулин и инсулиноподобный фактор роста ИФР-1. Разветвленность
молекулярных каскадов, запускаемых рецепторами инсулина, приводит к тому,
что этот сравнительно короткий (51 аминокислота) пептид влияет на процессы
от метаболизма глюкозы и регуляции кровяного давления до возникновения
нейродегенеративных болезней. А схожая по молекулярной структуре цепочка из
70 аминокислот - ИФР-1 - уже играет другую роль. Инсулиноподобный фактор
роста участвует в процессах дифференцировки и роста клеток и даже может
приводить к блокированию апоптоза - запрограммированной клеточной смерти.
ИФР-1 также участвует в регуляции синтеза соматотропного гормона (который у
человека, уже на уровне организма в целом, отвечает за рост костей у детей и
подростков), попутно влияя на синтез и распад белка и опять-таки уровень
глюкозы в крови.
Сигнальный каскад, запускаемый инсулиноподобным фактором роста, весьма
сложен. ИФР-1 сначала взаимодействует со специальными рецепторами, потом
сигнал передается с участием фермента фосфатидилинозитол-3-киназы первого
класса (PI3KCS) к четырем различным белкам-киназам и уже от киназ - к ядру и
геному (где запускается или останавливается экспрессия генов). Вмешаться в
работу этого каскада можно на разных этапах, отключая те или иные гены, и
такие вмешательства нередко приводят к изменению продолжительности жизни
червя.
В работе американских ученых изучалась нонсенс-мутация (приводящая к
прерыванию синтеза белка: вместо кодона, кодирующего очередную аминокислоту
в цепочке, появляется стоп-кодон) гена age-1, кодирующего белок PI3KCS.
Ранее нарушение других звеньев сигнальной цепи изучалось на мутациях других
генов - например, гена daf-2 (кодирующего рецептор ИФР-1) и daf-12
(кодирующего транскрипционный фактор). <Выбивание> обоих этих генов и дало
один из предыдущих рекордов - жизнь нематоды продлили в 4,4 раза. Hо это всё
же не на порядок и к тому же за счет комбинации двух мутаций (а не одной,
как в случае age-1).
Райсу и коллегам удалось получить потомство от мутантов по гену age-1,
которые до этого считались принципиально не достигающими зрелого возраста.
Родители мутантных нематод были гетерозиготные - с работоспособной копией
гена и за счет этого с нормальной физиологией. То есть в их диплоидных
клетках только один комплект хромосом нес интересующую нас мутацию по гену
age-1. Эффект от этой мутации проявился лишь у 1/4 потомства, которое (в
полном соответствии с менделевскими законами наследования) получило оба
комплекта генетического материала с мутацией по гену age-1. Эта четверть
гомозиготных мутантов первого поколения несла какое-то количество
материнского фермента и за счет этого была способна приносить потомство (без
PI3K процесс формирования половых клеток не завершается). Мутантов удалось
вырастить при пониженной температуре (15-20╟C вместо нормальных 25╟C, при
которых, как показал ранее ряд авторов, происходила остановка развития на
личиночной стадии) и получить уже второе поколение - интересное тем, что у
них не было унаследованного с материнской яйцеклеткой фермента PI3KCS; в
строгом понимании, именно эти нематоды испытали все эффекты мутации.
Гомозиготные мутанты второго поколения прожили в десять раз дольше, чем
обычные C. elegans. Hо при этом они были стерильны: полное отсутствие
PI3KCS, в том числе и родительской, привело не только к удлинению жизни, но
и к бесплодию. Так что отключение имеющегося молекулярного каскада (именно
отключение существующих, а не добавление каких-то новых генов!) все-таки для
них даром не прошло.
Возникает естественный вопрос: можно ли в принципе распространить результаты
исследования на млекопитающих? Ведь мыши с мутациями, затрагивающими каскад
ИФР-1, тоже жили дольше обычных, правда только в 1,7 раза и при этом для них
были введены еще и дополнительные ограничения в питании. Так, может быть,
возможно как-то компенсировать связанное с геном age-1 бесплодие и оставить
только долгую жизнь?
Ряд данных указывает на то, что нельзя - по крайней мере, в одно действие.
ИФР-1 и связанные с ним ферменты задействованы, как минимум, еще и в
процессах метаболизма (подробное исследование тот же коллектив авторов
обещает опубликовать в ближайшее время). Кроме того, черви-долгожители еще и
оказались более стойкими к действию перекиси водорода, но менее стойкими к
высоким температурам (35╟C) по сравнению с обычными червями. Если один ген
влияет на такое многообразие процессов, то что уж говорить о взаимодействии
нескольких генов применительно к вызреванию яйцеклеток?
Источник: Srinivas Ayyadevara, Ramani Alla, John J. Thaden, Robert J.
Shmookler Reis. Remarkable longevity and stress resistance of nematode
PI3K-null mutants // Aging Cell. 2208. V. 7. ? 1. P. 13-22(10) (полный
текст - PDF, 450 Кб).
Алексей Тимошенко
Источник: su.science
под руководством Роберта Шмуклера Райса удалось достичь десятикратного -
рекордного на сегодняшний день - увеличения продолжительности жизни червя
нематоды.
За счет всего одного изменения гена age-1 им удалось получить
особей, которые давали долгоживущее, устойчивое к различным ядам, но при
этом совершенно стерильное потомство.
Hематода (круглый червь) Caenorhabditis elegans - излюбленный модельный
организм биологов. Если на примере бактерии E. coli биологи исследуют
прокариот, на примере дрожжей Saccharomyces cerevisiae - одноклеточные
организмы, то C. elegans, наряду с мушкой дрозофилой и лабораторной мышью, -
незаменимый объект для исследования многоклеточных животных.
Любовь биологов к червю отчасти вызвана его прозрачностью и быстротой
размножения (полный цикл развития C. elegans составляет около трех суток). И
хотя C. elegans едва различим человеческим глазом (он достигает в длину лишь
1 мм), за несколько десятилетий исследований, часть которых посвящена
проблемам старения организмов, этот крошечный червь принес уже немало пользы
человечеству - с ним работали и продолжают работать молекулярные биологи,
эмбриологи и даже нейробиологи (червь имеет нервную систему из трехсот
нейронов).
Hа сегодняшний день у C. elegans известно порядка 80 мутаций, влияющих на
продолжительность жизни. В частности, ранее было замечено, что нарушения
молекулярных каскадов, связанных с важным гормоном (присутствующим и у
человека) - инсулиноподобным фактором роста ИФР-1 (insulin-like growth
factor, IGF-1), приводили к трехкратному превышению естественного
двухнедельного срока жизни нематод C. elegans (и давали несколько меньший
эффект при работе с другими видами, например мышами). Однако в работе,
опубликованной недавно в журнале Aging Cell, этот рекорд был превзойден
более чем в три раза. <Выбивание> одного из ферментов в каскаде
инсулиноподобного фактора роста дало уже не трех-, а десятикратное
увеличение продолжительности жизни: некоторые из подопытных нематод прожили
девять месяцев.
В любом организме - даже одноклеточном - есть целый ряд молекулярных
каскадов, призванных передавать информацию о внешних воздействиях или
изменениях внутренней среды к сложному механизму регуляции экспрессии генов.
Пришедший на рецепторы клеточной мембраны сигнал (например, если молекула
рецептора провзаимодействовала с сигнальной молекулой гормона,
нейромедиатора или лекарства) запускает цепочку из сложных превращений,
таких как изменение конформаций белков, добавление и удаление фосфатных
групп, катализ и ингибирование различных биохимических реакций). Hа каждой
стадии превращения происходит как усиление сигнала, так и передача его в
необходимую сторону - к ядру и транскрипционным факторам, регулирующим
транскрипцию ДHК с тех или иных генов.
К веществам, способным запускать молекулярные каскады, относятся, в
частности, инсулин и инсулиноподобный фактор роста ИФР-1. Разветвленность
молекулярных каскадов, запускаемых рецепторами инсулина, приводит к тому,
что этот сравнительно короткий (51 аминокислота) пептид влияет на процессы
от метаболизма глюкозы и регуляции кровяного давления до возникновения
нейродегенеративных болезней. А схожая по молекулярной структуре цепочка из
70 аминокислот - ИФР-1 - уже играет другую роль. Инсулиноподобный фактор
роста участвует в процессах дифференцировки и роста клеток и даже может
приводить к блокированию апоптоза - запрограммированной клеточной смерти.
ИФР-1 также участвует в регуляции синтеза соматотропного гормона (который у
человека, уже на уровне организма в целом, отвечает за рост костей у детей и
подростков), попутно влияя на синтез и распад белка и опять-таки уровень
глюкозы в крови.
Сигнальный каскад, запускаемый инсулиноподобным фактором роста, весьма
сложен. ИФР-1 сначала взаимодействует со специальными рецепторами, потом
сигнал передается с участием фермента фосфатидилинозитол-3-киназы первого
класса (PI3KCS) к четырем различным белкам-киназам и уже от киназ - к ядру и
геному (где запускается или останавливается экспрессия генов). Вмешаться в
работу этого каскада можно на разных этапах, отключая те или иные гены, и
такие вмешательства нередко приводят к изменению продолжительности жизни
червя.
В работе американских ученых изучалась нонсенс-мутация (приводящая к
прерыванию синтеза белка: вместо кодона, кодирующего очередную аминокислоту
в цепочке, появляется стоп-кодон) гена age-1, кодирующего белок PI3KCS.
Ранее нарушение других звеньев сигнальной цепи изучалось на мутациях других
генов - например, гена daf-2 (кодирующего рецептор ИФР-1) и daf-12
(кодирующего транскрипционный фактор). <Выбивание> обоих этих генов и дало
один из предыдущих рекордов - жизнь нематоды продлили в 4,4 раза. Hо это всё
же не на порядок и к тому же за счет комбинации двух мутаций (а не одной,
как в случае age-1).
Райсу и коллегам удалось получить потомство от мутантов по гену age-1,
которые до этого считались принципиально не достигающими зрелого возраста.
Родители мутантных нематод были гетерозиготные - с работоспособной копией
гена и за счет этого с нормальной физиологией. То есть в их диплоидных
клетках только один комплект хромосом нес интересующую нас мутацию по гену
age-1. Эффект от этой мутации проявился лишь у 1/4 потомства, которое (в
полном соответствии с менделевскими законами наследования) получило оба
комплекта генетического материала с мутацией по гену age-1. Эта четверть
гомозиготных мутантов первого поколения несла какое-то количество
материнского фермента и за счет этого была способна приносить потомство (без
PI3K процесс формирования половых клеток не завершается). Мутантов удалось
вырастить при пониженной температуре (15-20╟C вместо нормальных 25╟C, при
которых, как показал ранее ряд авторов, происходила остановка развития на
личиночной стадии) и получить уже второе поколение - интересное тем, что у
них не было унаследованного с материнской яйцеклеткой фермента PI3KCS; в
строгом понимании, именно эти нематоды испытали все эффекты мутации.
Гомозиготные мутанты второго поколения прожили в десять раз дольше, чем
обычные C. elegans. Hо при этом они были стерильны: полное отсутствие
PI3KCS, в том числе и родительской, привело не только к удлинению жизни, но
и к бесплодию. Так что отключение имеющегося молекулярного каскада (именно
отключение существующих, а не добавление каких-то новых генов!) все-таки для
них даром не прошло.
Возникает естественный вопрос: можно ли в принципе распространить результаты
исследования на млекопитающих? Ведь мыши с мутациями, затрагивающими каскад
ИФР-1, тоже жили дольше обычных, правда только в 1,7 раза и при этом для них
были введены еще и дополнительные ограничения в питании. Так, может быть,
возможно как-то компенсировать связанное с геном age-1 бесплодие и оставить
только долгую жизнь?
Ряд данных указывает на то, что нельзя - по крайней мере, в одно действие.
ИФР-1 и связанные с ним ферменты задействованы, как минимум, еще и в
процессах метаболизма (подробное исследование тот же коллектив авторов
обещает опубликовать в ближайшее время). Кроме того, черви-долгожители еще и
оказались более стойкими к действию перекиси водорода, но менее стойкими к
высоким температурам (35╟C) по сравнению с обычными червями. Если один ген
влияет на такое многообразие процессов, то что уж говорить о взаимодействии
нескольких генов применительно к вызреванию яйцеклеток?
Источник: Srinivas Ayyadevara, Ramani Alla, John J. Thaden, Robert J.
Shmookler Reis. Remarkable longevity and stress resistance of nematode
PI3K-null mutants // Aging Cell. 2208. V. 7. ? 1. P. 13-22(10) (полный
текст - PDF, 450 Кб).
Алексей Тимошенко
Источник: su.science
